Area 51 is de enige actievolle 1st person shooter die zich afspeelt in de meest geheime en veilige militaire faciliteit van de Amerikaanse regering. Het Amerikaanse leger heeft een noodsignaal ontvangen van Area 51, waar een virale uitbraak zojuist de onderzoeksfaciliteit heeft stilgelegd en de geautomatiseerde quarantaineprocedures al het wetenschappelijk en militair personeel binnen hebben opgesloten. Een kleine Special Forces-eenheid onder leiding van Specialist Ethan Cole van de HAZMAT (gevaarlijke materialen) Division wordt gestuurd om te onderzoeken. Als Cole duiken spelers in vijf enorme niveaus binnen de grenzen van Area 51, ontdekken ze een mutageen neveneffect van het virus dat de geest van de geïnfecteerden beheerst, evenals een oude buitenaardse kolonie begraven onder de faciliteit. Met een veelvoud aan menselijke en buitenaardse wapens moeten spelers huiveringwekkende samenzweringen onderzoeken, zoals de buitenaardse crash bij Roswell en de vervalste maanlanding, om de raadsels van Area 51 op te lossen voordat het virale mutageen wordt vrijgegeven en al het leven op aarde onherroepelijk muteert.
