Er zijn twee decennia verstreken sinds de duivelse Diablo, Mephisto en Baal een spoor van dood en verderf zaaiden in de wereld Sanctuary. Maar voor diegenen die de Prime Evils hebben bevochten, vervaagt de herinnering maar langzaam en branden de wonden op hun zielen nog steeds.
Wanneer Deckard Cain terugkeert naar de ruïnes van Tristram's Cathedral, op zoek naar aanwijzingen voor nieuw kwaad, stort een komeet neer op de exacte plek waar Diablo ooit de wereld betrad. De komeet brengt een onheilspellend voorteken en roept de helden van Sanctuary op om de sterfelijke wereld te beschermen tegen de krachten van de Burning Hells.
Strijdt in Diablo III tegen de strijdkrachten van de Burning Hells met nieuwe character classes zoals de buitenwereldse Witch Doctor, of met opnieuw uitgevonden krijgers uit eerdere Diablo-games, zoals de Barbarian. Gebruik de omgeving als je wapen: zet vallen, gebruik vernietigbare objecten tegen je vijanden en gebruik obstakels in je voordeel. Dit kan je ook samen doen met vrienden in de coöperatieve multiplayer-modus.
